近日，華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、費林加諾貝爾獎科學(xué)家聯(lián)合研究中心陳宜峰教授課題組在《自然•化學(xué)》上發(fā)表了研究文章，在線報道了課題組非張力飽和環(huán)胺的多樣化環(huán)擴張反應(yīng)的研究新進展。

多樣性導(dǎo)向合成（Diversity-Oriented Synthesis，DOS）的核心目標是通過簡單的起始原料構(gòu)建出復(fù)雜且多樣化的有機化合物，這一理念在合成化學(xué)中具有重要意義。飽和環(huán)胺是天然產(chǎn)物和生物活性化合物中廣泛存在的結(jié)構(gòu)基元。圍繞含氮雜環(huán)的多樣性合成，開發(fā)新型的方法學(xué)一直是有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域的重要研究目標。與傳統(tǒng)的從頭合成含氮雜環(huán)方法相比，直接利用現(xiàn)存數(shù)量龐大的飽和含氮雜環(huán)分子庫，通過骨架編輯快速生成具有不同環(huán)尺寸的多樣化類似物，可以顯著提升結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究效率。近年來，基于飽和環(huán)胺的α-官能化、遠端直接官能化反應(yīng)已被廣泛報道，但對其直接骨架編輯面臨著巨大挑戰(zhàn)。盡管近期一些研究報道了飽和環(huán)胺的開環(huán)、氮原子消除、縮環(huán)反應(yīng)等，這些轉(zhuǎn)化的目標產(chǎn)物通常不再包含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)。因此，將飽和環(huán)胺轉(zhuǎn)化為擴環(huán)后的含氮雜環(huán)，同時保持其原有功能性，依然是一項長期存在的挑戰(zhàn)。

早期的研究主要集中在利用高張力的氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷進行環(huán)加成反應(yīng)。而現(xiàn)有的分子間擴環(huán)方法則主要針對非飽和碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，例如經(jīng)典的Baeyer-Villiger氧化、Beckmann重排、Buchner反應(yīng)、卡賓或卡拜插入等。然而，將易獲得的五元或六元飽和環(huán)胺直接擴環(huán)為結(jié)構(gòu)多樣化的類似物仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。近日，陳宜峰課題組開發(fā)了將甘氨酸衍生物作為兩個碳合成子直接插入五元或六元飽和環(huán)胺的方法，利用借氫策略，實現(xiàn)了串聯(lián)釕催化C-C鍵形成、逆-氮雜邁克爾加成和內(nèi)酰胺化過程，構(gòu)建出七元內(nèi)酰胺類衍生物，實現(xiàn)了形式上的[5+2]反應(yīng)。進一步對產(chǎn)物進行衍生化，可以在脂肪環(huán)上模塊化插入碳一或碳二單元，最終將一個氮雜環(huán)轉(zhuǎn)化為多達五種不同的氮雜環(huán)。該技術(shù)為現(xiàn)有候選藥物的多樣化合成提供了一個前景廣闊的平臺。

該工作主要由華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院吳利城博士和博士研究生夏含玉完成，通訊作者為陳宜峰教授，并得到了曲景平教授的悉心指導(dǎo)。

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