7.1 消旋末端環(huán)氧化物的水解動力學(xué)拆分

    對于Rhodia Pharma Solutions來說，到目前為止最成功的手性化學(xué)，當屬消旋末端環(huán)氧化物的水解動力學(xué)拆分(HKR)。這項技術(shù)是哈佛大學(xué)化學(xué)教授Eric N.Jacobsen發(fā)明的，并獨家許可給Rhodia。應(yīng)用該工藝每年生產(chǎn)數(shù)十噸單一對映體環(huán)氧氯丙烷。作為一種用途極廣的構(gòu)建單元，環(huán)氧氯丙烷為制藥工業(yè)提供了制備各種感興趣中間體的快捷方式。Rhodia還將HKR用于從消旋氧化丙烯制備單一對映體丙二醇。(R)-丙二醇很容易轉(zhuǎn)化成碳酸(R)-丙二醇酯，后者是Gilead Sciences公司合成抗艾滋病藥物tenoforvir(Viread)的中間體。該中間體每年產(chǎn)量為數(shù)噸，是Rhodia基于HKR技術(shù)的第二大產(chǎn)品。

    應(yīng)用Co-salen催化劑，Jacobsen水解動力學(xué)拆分，只將消旋環(huán)氧化物中一個對映體水解成相應(yīng)的二醇。因為生成的二醇與未反應(yīng)的環(huán)氧化物在物理性質(zhì)上有很大差異，可以很容易地將它們分離開。該工藝的特點是以大于99%對映體過剩生成單一對映體環(huán)氧化物。Rhodia所以看中HKR，主要是因為這種方法具有非常出色的對映選擇性。通過對原創(chuàng)工藝的各種改進，包括開發(fā)了一個第二代催化劑，現(xiàn)在該工藝可用少于1公斤催化劑生產(chǎn)出1噸產(chǎn)品。HKR這項技術(shù)是如此被推崇，致使Rhodia成為當今單一對映體環(huán)氧氯丙烷和碳酸(R)-丙二醇酯的最大生產(chǎn)商。努力工作加幸運，使Rhodia在HKR技術(shù)上獲得了成功。從該項技術(shù)許可的那一天開始，至少經(jīng)歷了4年的緊張艱苦工作和投資，才把這項技術(shù)開發(fā)成目前的狀態(tài)。在此期間，對用HKR生產(chǎn)的產(chǎn)品需求量也日益增多。由于客戶強烈要求供應(yīng)高質(zhì)量低成本產(chǎn)品，迫使該工藝過程做得非常有效。

    7.2 烯烴不對稱環(huán)氧化制備手性環(huán)氧化物

    另一條制備單一對映體手性環(huán)氧化物的路線是烯烴的不對稱環(huán)氧化。DSM對于科羅拉多州立大學(xué)化學(xué)教授Yian Shi開發(fā)的這個反應(yīng)寄以很高希望。這個被稱為Shi環(huán)氧化的反應(yīng)是由果糖衍生的烯酮催化的，將不具有烯丙基的反式烯烴轉(zhuǎn)化成單一對映體環(huán)氧化物，對映體過剩通常在95%以上。這個反應(yīng)在制藥工業(yè)上的應(yīng)用已獨家許可給DSM。DSM應(yīng)用此原創(chuàng)方法(氧化劑是過氧化單硫酸鉀，即過硫酸氫鉀)為一家制藥客戶生產(chǎn)了大約100公斤定制合成產(chǎn)品。

    底物的范圍是廣泛的，包括三取代烯烴和帶有各種功能團的烯烴。但直到最近，Shi環(huán)氧化對于順式和末端烯烴是無效的。2002年，通過使用一種催化劑，這個反應(yīng)才擴展到上述這些底物。該催化劑是原創(chuàng)反應(yīng)中果糖衍生之烯酮的葡萄糖衍生的氮類似物。Shi環(huán)氧化對諾貝爾化學(xué)獎獲得者K.Barry Sharpless開發(fā)的化學(xué)是一個補充。Sharpless環(huán)氧化是由鈦酒石酸鹽絡(luò)合物催化的，并要求底物為烯丙基醇。該項技術(shù)已許可給PPG精細化學(xué)品公司。許多實例證明，新技術(shù)的成本-效力比Sharpless環(huán)氧化更好。

    7.3 烯酮的不對稱環(huán)氧化制備手性環(huán)氧酮

    Bayer化學(xué)品公司專用化學(xué)品部實驗室主任ArneGerlach，在過去3年對被稱之為Julia-Colonna氧化的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)進行了開發(fā)。該反應(yīng)的底物是烯酮，產(chǎn)物是手性環(huán)氧酮，氧化劑是過氧化氫，手性催化劑是可以反復(fù)使用的聚-L-亮氨酸。Gerlach說，該反應(yīng)的底物范圍限于取代的烯酮。但該反應(yīng)是原子經(jīng)濟的，反應(yīng)條件是溫和的，氧化劑是便宜的，催化劑是可循環(huán)使用的。這些優(yōu)點足以吸引人們對該反應(yīng)的開發(fā)進行投資。該反應(yīng)最初是沒有實用價值的，因為產(chǎn)量低、后處理復(fù)雜。Bayer化學(xué)品公司已獲得一項工業(yè)上可行的工藝專利，包括一項簡單的后處理技術(shù)和一個原創(chuàng)反應(yīng)中沒有的相轉(zhuǎn)移助催化劑。聚-L-亮氨酸的可靠合成方法業(yè)已確立。

    在Bayer的工藝中，烯酮底物溶解在有機相(例如甲苯)中。用于生成過氧化物的過氧化氫和一種非有機堿溶在水相中。不溶于水或有機溶劑的聚-L-亮氨酸構(gòu)成第三相。相轉(zhuǎn)移助催化劑(四丁基溴化銨)護送過氧化物進入有機相。此項發(fā)明，在75毫克查耳酮(苯丙烯酰苯)底物的實驗中，把反應(yīng)時間從90多分鐘減少為7分鐘。在有機相中，過氧化物向底物傳遞了一個氧原子。底物通過烯酮的羰基被連接到聚-L-亮氨酸上，使烯烴雙鍵只有一面可以接受氧原子。反應(yīng)混合物在700-800轉(zhuǎn)/分攪拌，以保證使3個相充分混合。反應(yīng)完后，濾出催化劑，分離液相，產(chǎn)物從有機相濃縮。在100克查耳酮底物的操作中，75%起始原料轉(zhuǎn)化成了環(huán)氧酮，對映體純度為95.5%。重結(jié)晶使對映體純度提升到99%以上。此項技術(shù)目前處于生產(chǎn)公斤級產(chǎn)品階段。

    8 催化不對稱氫化是工業(yè)上的偉大創(chuàng)舉

    在(S)-metolachor的合成路線中，倒數(shù)第二步中間體的生產(chǎn)是目前規(guī)模最大的對映選擇性催化，其生產(chǎn)能力每年在10000噸以上。該化合物是對抗牧草中野草的廣譜除草劑Dual Gold的活性成分。Dual Gold的上一代是Dual，其活性成分是metolachor的消旋體。Dual于1976年上市。Metolachor有兩個手性元素：一個手性軸和一個潛手性中心。因此Dual中的活性成分是由4個立體異構(gòu)體組成的。1982年確認生物學(xué)活性只存在于兩個S非對映體中。這種認識刺激了人們尋找商業(yè)上可行的手性轉(zhuǎn)換方法。

    該手性轉(zhuǎn)換是基于一種亞胺的催化對映選擇性氫化。此反應(yīng)是在巴塞爾的后來成為Ciba-Geigy的中心研究實驗室，在化學(xué)家Blaser，Hans-Peter Jalett，Benoit Pugin和Belix Spindler的領(lǐng)導(dǎo)下開發(fā)的。成功的關(guān)鍵之一是催化劑的發(fā)現(xiàn)：銥與二茂鐵二膦(現(xiàn)在稱為Josiphos)配體絡(luò)合物。該銥-Josiphos催化劑，既能給出滿意的對映體過剩，又具有驚人的超過一百萬次周轉(zhuǎn)次數(shù)。除上述這些優(yōu)點外，反應(yīng)條件也是溫和的，如80巴氫壓力和500反應(yīng)溫度。優(yōu)化和放大是采用對比法按常規(guī)進行的。

    缺乏快速分析技術(shù)在早期階段也是一個障礙。對映體過剩是通過旋光或核磁共振譜測量的。色譜法是后來才發(fā)展的。Blaser說：“好的分析方法對于任何研究課題都是決定性的，如果分析方法不可靠或比篩查系統(tǒng)的產(chǎn)出還慢，這些方法是毫無用處的。”最初進展是很慢的，推測是路線和催化劑不靈。雖然如此，研究工作繼續(xù)進行，因為Blaser及其團隊得到公司的信賴和支持。有一段時間，管理部門曾暫停了這個項目，他們考慮是否應(yīng)集中全力開發(fā)另一個化合物來替代metolachor。最終的決定還是堅持手性轉(zhuǎn)換，Ciba-Geigy集中公司的專家意見和已有技術(shù)訣竅，全力加速這個項目的開發(fā)。

    Blaser認為，必須要有這樣的人，他不僅認識到問題重要，還必須有決心解決問題。Ciba-Geigy農(nóng)業(yè)化學(xué)部的情形正是這樣。(S)-Metolachor是Ciba-Geigy最重要的產(chǎn)品，但其專利終究會過期的，公司需要有一個替代產(chǎn)品。在當今加速上市就是一切的氛圍下，擁有一個領(lǐng)軍人物并肯用多年時間從事開發(fā)工作是難能可貴的。機會的窗子是狹窄的，沒有一定的基本條件，成功是難以想象的。這些基本條件包括：相應(yīng)的配體、助劑和金屬前體的儲庫，快速篩查催化劑系統(tǒng)的方法，非常優(yōu)良的分析設(shè)備，以及一批經(jīng)驗豐富的專家。最后一點尤為重要，因為如此多的催化劑正在被開發(fā)，但是這些催化劑的發(fā)明者總是沒有過程開發(fā)的經(jīng)驗。被許可的催化劑都是不值多少錢的，直到某個人應(yīng)用這些催化劑進行了放大。

    總之，多種障礙導(dǎo)致催化過程商業(yè)化速度減慢，傳統(tǒng)方法仍很興旺。然而，對映選擇性催化的潛力遠遠未被全部發(fā)掘出來。隨著過程化學(xué)家對催化系統(tǒng)經(jīng)驗的積累，研究人員對對映選擇性反應(yīng)和機制認識的深化，以及光學(xué)純產(chǎn)品開發(fā)并最終上市，對催化手性技術(shù)的希望終將會變成現(xiàn)實。